【医学】牙医：那些对麻醉药无感的人是怎么回事？

开开心心

洛莉·乐蒙（Lori Lemon）令所有给她治疗的医生感到吃惊。她来到佛罗里达州杰克逊维尔的梅奥医学中心（Mayo Clinic in Jacksonville, Florida），做肘部脂肪瘤切除手术，脂肪瘤是指皮下组织生出的柔软脂肪组织。为了做手术，医生需要为洛莉在脂肪瘤周围做局部麻醉，然而医生却发现，在洛莉身上完成这一步骤格外困难，这令人费解。

"他们用尽了各种医疗方法，可是没有一样管用，"洛莉说道。医学中心麻醉学研究者史蒂芬·克兰邓恩（Steven Clendenen）证实了洛莉的说法。"医生给她注入了足够的局部麻醉剂，但并不起作用，"史蒂芬回忆道。这也许令给乐蒙治疗的医生们感到震惊，但乐蒙自己却并不吃惊，事实上，她很早就知道自己有抗局部麻醉这一问题。而她第一次发现自己有这一问题，已经是几十年前的事儿了，那是她七岁时去看牙的时候。

"他们开始在我的牙齿上捣鼓起来，我一直很顺从，只是抬高自己的手，让他们知道'我能感觉到'，"乐蒙回忆道。另一剂局部麻醉也于事无补。"最后，我只好尖叫起来，全程都在哭。"


在亲身接触过抗局部麻醉病人，并看到病人的痛苦后，克兰邓恩决定就此展开研究。在医学文献中，克兰邓恩发现了不少相似的奇异案例，这些案例当中的病人们均曾表示，局部麻醉对他们不起作用。而一直以来，没人知道在这些病人身上到底发生了什么。是什么导致了抗局部麻醉的产生？有何治疗方法？对于这两个疑惑，从未有过解答。然而，一项有关乐蒙及其家人的新基因遗传研究似乎能够带领我们接近问题的答案。

抗局部麻醉的病人们也许可以选择做全身麻醉，全身麻醉的麻醉覆盖面更广，会让患者完全失去意识。

阿兰·哈金（Alan Hakim）及其伦敦大学附属医院的同事们是第一批发现并报告抗局部麻醉案例的科学家。当时，哈金正在协助运营一家为埃勒斯-当洛斯综合征（EDS，Ehlers-Danlos Syndrome）患者服务的医学中心。埃勒斯-当洛斯综合征是一系列罕见遗传性疾病，与累及结缔组织缺陷有关，患者的关节会过度活动，皮肤容易擦伤，并经常感到困乏。

哈金在EDS患者当中发现了抗局部麻醉现象。这些患者在被施以麻醉剂后，并未进入麻醉状态，他们必须忍受疼痛。"所以，就是否抗局部麻醉询问来我们医院的每一个病人，成了我们的例行事项，"哈金回忆道。就2005年的病例发现，哈金与其他科学家合著了一份简短的报告。

就该问题合著报告11年后，哈金表示，虽然如今医学界有一些理论，但依旧未启动任何有关抗局部麻醉案例出现原因的正式研究。一个假说是，EDS患者的组织与非EDS患者的组织有所不同，这会影响麻醉剂的吸收。局部麻醉是通过扰乱钠通道（sodium channels）来起作用的。钠通道传导带正电的钠离子——钠离子的存在使人能够感受到疼痛——以刺激细胞。但是，就局部麻醉过程的细节，依旧存在疑问。在局部麻醉的作用过程中，似乎能找出为什么在一些病人身上某些药物比其他药物——比如，阿替卡因（articaine）而非利多卡因（lidocaine）——更管用的原因。一种认为阿替卡因的效用在一些病人身上增强的原因是，阿替卡因在脂肪（酯类物质）中溶解性更强，因此在神经隔膜中更易溶解。

还有一种可能，即这些病人的神经部位与普通人的神经部位不同；有关这一解释的一种证据是，牙医能够通过改变注射麻醉剂的位置来克服病人的抗局部麻醉问题。局部麻醉剂被注射在皮下组织的麻醉方式是浸润麻醉（infiltration），局部麻醉剂被注射在神经里或神经旁的是神经阻滞术（nerve block）。在后一种情况下，麻醉剂被直接注入神经系统深处的神经细胞中，阻滞神经传导。如果一位牙医需要为患者进行大量注射，那么他／她需要的就是用神经阻滞术来做麻醉了，因为用神经阻滞术麻醉能够影响更多神经，麻醉剂不需要渗透许多组织，就能够抵达神经。

医生们依旧在研究，外周神经系统（peripheral nervous system）的差异如何引起抗局部麻醉状况的发生。

有力数据的缺失是一个问题。一些现存的探究EDS患者抗局部麻醉原因的文献并未深入此类细节。"这些文章并未具体指明是浸润麻醉，还是神经阻滞术失效，"俄亥俄州立大学（Ohio State University）牙科麻醉学家乔尔·韦弗（Joel Weaver）这样说道，他倡导科学家们应该在这一问题上进行更多研究。

哈金说，他与同事们的工作已经引起了不少包括牙科大夫在内的医生群体对抗局部麻醉这一现象的重视。但仍有不少医生要么从未听说过抗局部麻醉，要么在首次听说抗局部麻醉现象存在时，对其抱有怀疑态度。

对于这一情况，EDS医学中心护士，同时也是抗局部麻醉遭受者的珍妮·莫里森（Jenny Morrison）再清楚不过了。

"麻药起作用的时间只有区区几分钟，之后很快就会失效，"珍妮说道。"在一些人身上，抗局部麻醉完全没效果，对我它至少能起上十分钟的作用。"

不少病患对珍妮说，当他们告诉自己的医生"局部麻醉对我不起作用"时，包括牙医在内的许多医生根本不相信他们的话。英国埃勒斯-当洛斯协会（Ehlers-Danlos UK）是一家慈善机构，该机构发表过一些有关抗局部麻醉案例的信息，不少病患需要将这些信息拿给他们的医生看，向医生们解释对于该问题目前医学上的理解是怎么样的。虽然莫里森认为该协会发布的信息有所帮助，但要想引起医师群体真正重视该问题的存在，恐怕还需要一项具有一定规模的正式研究，以证明受此现象困扰的病患为数不少。"我认为，在我们收集到如此程度的证明之前，还是很难说服许多医生接受该事实的存在，"珍妮说道。

洛莉·乐蒙说，自己的经历也是如此。除了去看牙，以及最近的几次小手术，洛莉还回忆起自己经历过的其他痛苦的手术过程。她举了心脏导管插入手术（heart catheterisation）的例子，在这个手术中，需要将一根细长的导管插入病患的心脏血管中。

"在整个心脏导管插入手术中，我都醒着，感受着每一份疼痛，"洛莉说道。"任何病人都不会愿意忍受那样的情况。"

"错义突变"（Missense mutation）

在乐蒙身上还有一个令人诧异的地方：乐蒙从未被确诊患EDS。那么，有其他原因导致她抗局部麻醉吗？这个问题正是史蒂芬·克兰邓恩从一开始检查乐蒙的医学病史时就思考的问题。史蒂芬的儿子内森（Nathan）就读于耶鲁大学医学院，他认为，乐蒙的抗局部麻醉问题可能源自遗传因素。史蒂芬团队的研究结果显示，抗局部麻醉的存在可能比我们先前认为的还要普遍。

就是否有抗局部麻醉的经历，史蒂芬团队成员们询问了乐蒙家庭的其他成员。原来，乐蒙的母亲及同母异父的姐姐也都抗局部麻醉，但该问题在她们身上体现得并不那么明显，而乐蒙的父亲就没有该问题。下一步是分析乐蒙家庭成员们的基因组。当克兰邓恩和他的同事们进行测试时，他们在乐蒙家庭成员身上发现了一种与身体当中的某种钠通道，即纳1.5（sodium 1.5）相关的基因缺陷。受影响的基因SCN5A会释放叫作NaV1.5的蛋白质，NaV1.5是该钠通道的重要成分。

这种基因变异被称作"错义突变"，错义意味着，身体当中出现该基因变异情况的人，其蛋白质当中的一种氨基酸与正常人的不一样。结果是，其蛋白质的功能受到影响。具有相似变异情况的人，其身体会出现镰状细胞贫血（sickle-cell anaemia）症状，例如，血红蛋白（abnormal haemoglobin）——一种血液当中负责运送氧的蛋白——出现异常。

"我们看到这其中的基因关联之后，感到大吃一惊，她母亲也有同样的基因缺陷，"克兰邓恩解释道。乐蒙同母异父的姐妹也是这样，而她的父亲，既没有抗局部麻醉问题，身体当中也没有基因缺陷。

然而，之前医学上仅对心脏组织上的纳1.5通道做了详细研究，对实施局部麻醉的的外周神经并无认识。一项化学实验很快就显示，外周神经也有纳1.5通道，所以，与外周神经纳1.5通道相关的基因缺陷——理论上——会抑制麻药在身体的这些部位发生作用。我们尚不清楚，该基因缺陷会造成其他什么影响，但它确实会在施以局部麻醉剂的情况下，依旧使钠通道保持打开状态，允许信号传入大脑。一般情况下，麻醉剂会抑制钠流动，阻滞疼痛信号传入神经。然而，克兰邓恩承认，该缺陷作用机制的细节仍是谜题。

牙医可以尝试使用不同药物，或在其他组织位置进行药物注射，但这些替代方法并不总是奏效。

在最近的医学会议上发布自己的研究论文后，克兰邓恩说，有几位医生向他描述了自己的病人，这些病人同样抗局部麻醉，而其中的原因尚无法解释。克兰邓恩说其中一位医生告诉他，自己为一位病人实施了不少于五种神经阻滞术，但都没有效果。

阿兰•哈金认为，这份论文"令人惊叹"。他指出，证实基因缺陷对神经系统中的钠离子通道有影响，对优化抗局部麻醉病患的治疗方法有所裨益。

"尤其在决定使用何种药物，判断其疗效上，该研究结果的帮助极大，"哈金说道。不过，哈金也强调说，目前该研究也仅仅局限于一个家庭——该研究结果仍需更大的研究样本予以证实。

克兰邓恩说，下一步研究将涉及更多有抗局部麻醉问题的个体，以查明他们身上是否也有相同的基因缺陷问题。同时，克兰邓恩也想对包含该缺陷基因的细胞的抗局部麻醉现象进行研究。

乐蒙对克兰邓恩医生及梅奥医学中心的研究予以了极高评价。虽然乐蒙说，自身的抗局部麻醉情况令其"惧怕"向医生报告自己身体可能出现了某些问题，或者自己可能需要手术治疗，但她依旧保持幽默。"我感觉自己就像是X战警一样，"乐蒙开玩笑道，"好像我拥有突变基因一样。"

对那些在接受侵入性治疗时需要忍受疼痛，或者仅仅是进行简单的牙科治疗都不得不接受全身麻醉的病患来说，崭新的希望或许就在不远的未来。"继续进行这项研究非常重要，"克兰邓恩说。"大家不相信这些病人的说法，这令人沮丧，甚至我的一些同事也在与我聊天时表示'我不相信'。"